Hay algunos compuestos que afectan los procesos que se han analizado, el propósito de esta sección es estudiar el mecanismo de acción de algunos de ellos. Aparte de ser compuestos tóxicos, algunos han permitido el desarrollo del conocimiento de las vías metabólicas que se han estudiado, al compararse sistemas normales, con los que han sido alterados con la presencia de estas moléculas.
ARSENIATO
Si el lector tiene a la mano una tabla periódica se dará cuenta de que el fósforo pertenece a la misma familia del arsénico, debido a que se encuentran colocados dentro de la misma columna. Hay que recordar que los elementos de una misma familia tienen un comportamiento químico similar. El arseniato es un inhibidor de la producción de ATP en la glucólisis. Para ver el motivo, hay que analizar primero su fórmula, la cual se muestra en la Figura 9.11, en donde se encuentra también la estructura del fosfato, con el propósito de que se vea el gran parecido que hay entre estas moléculas.
Figura 9.11 Estructura del arseniato y del fosfato. (Figura elaborada por el autor).
La reacción de la glucólisis que se ve afectada por el arseniato es la deshidrogenación del gliceraldehido - 3 - fosfato. En la reacción normal, Figura 8.9, catalizada por la gliceraldehido - 3 - fosfato deshidrogenasa, se inserta una molécula de fosfato al gliceraldehido - 3 - fosfato y se produce 1,3 difosfoglicerato, junto con NADH. Cuando hay arseniato en el medio, la deshidrogenasa lo puede insertar, debido al gran parecido que este compuesto tiene con el fosfato, pero ahora se produce 1 - arseno - 3 - fosfoglicerato. Figura 9.12.
El 1, 3 - difosfoglicerato, en la secuencia glucolítica, es el sustrato de la enzima fosfoglicerocinasa, quien transfiere el grupo fosfato, unido al carbono 1 del 1, 3 - difosfoglicerato, a una molécula de ADP para producir ATP y 3 - fosfoglicerato.
El 1 - arseno - 3 - fosfoglicerato se hidroliza espontáneamente para producir arseniato y 3 fosfoglicerato; éste último sigue la vía glucolítica. En este proceso se pierde un paso de producción de ATP ya que ahora no hay fosfato que transferir.
EFECTO DEL MALONATO SOBRE EL CICLO DE KREBS
El malonato tiene una estructura muy parecida al succinato, el cual es un intermediario del ciclo de Krebs. En la Figura 9.13 se observa la fórmula de estos dos compuestos.
Figura 9.13 Estructura del succinato y del malonato. (Figura elaborada por el autor).
El malonato es un inhibidor competitivo de la deshidrogenasa succínica, de tal manera que la presencia de malonato detiene el ciclo de Krebs. La reacción que cataliza la enzima es la de deshidrogenar al succinato para producir fumarato y FADH2. Detener el ciclo de Krebs implica parar la cadena respiratoria y por lo tanto la maquinaria de producción de ATP.
Cuando ocurre la inhibición de una enzima que se encuentra dentro de una determinada vía metabólica, el sustrato de la enzima tiende a acumularse, ya que no puede ser transformado en un producto.
INHIBIDORES DE LA CADENA RESPIRATORIA
Se conocen varios inhibidores de la cadena respiratoria, estos compuestos detienen el paso de electrones de algún componente específico del sistema de transporte hacia el siguiente. Como ejemplo, aquí se analiza al cianuro (CN-). Este compuesto tiene la propiedad de combinarse con el hierro que tiene uno de los citocromos: la citocromo oxidasa, que cataliza el paso de electrones hacia el oxígeno. La citocromo oxidasa se encuentra formando parte del complejo IV del sistema de transporte de electrones. Dos moléculas de cianuro, cada una con una carga negativa, se unen irreversiblemente a un átomo de Fe++, formando ferricianuro. El hierro en los citocromos pasa de Fe+++ a Fe++ cuando recibe un electrón y Fe++ a Fe+++ cuando se oxida. Al unirse con los electrones del cianuro ya no puede donarlos ni recibir más.
¿Qué implica que se detenga el flujo de electrones en algún punto de la cadena respiratoria? Aparte del transporte de electrones, se paran la glucólisis, el ciclo de Krebs y la síntesis de ATP en la mitocondria, además de otros procesos que aún no se han analizado, o sea que la maquinaria celular para obtener ATP se detiene.
Al nivel de la cadena respiratoria bloqueada, todos los transportadores que están después del sitio inhibido se quedan en la forma oxidada; los que están antes del bloqueo, al no poder transferir los electrones, permanecen en la forma reducida. El oxígeno ya no se consume. En condiciones normales, los intermediarios de la cadena pasan de la forma oxidada a la reducida al aceptar electrones y, al cederlos al siguiente intermediario, se oxidan, quedando listos para volver a aceptar más electrones. De esta forma se produce un flujo continuo de electrones hasta el oxígeno, el cual se detiene con la presencia de un inhibidor como el cianuro.
En todas las reacciones de deshidrogenación que se han analizado, se requiere una molécula de NAD+ o de FAD, produciéndose la forma reducida de estos compuestos: NADH o FADH2. Estas coenzimas, al ceder los electrones a la cadena respiratoria, se transforman nuevamente a su forma oxidada. Si hay un bloqueo en algún componente de la cadena respiratoria el NADH y el FADH2 no podrán ceder los electrones al componente que normalmente los recibe puesto que va a estar saturado de estas partículas (reducido) y por lo tanto incapacitado para ceder o aceptar electrones. Por lo tanto, cuando está presente un agente inhibidor del transporte de electrones, aumenta la concentración de NADH y FADH2 y disminuye la de NAD+ y FAD, lo que va a ocasionar que también se detengan las deshidrogenasas que requieren esas moléculas como cofactores. El cianuro es un inhibidor muy potente de la respiración celular.
En la figura 9.14 se aprecia el mecanismo de acción de un inhibidor de la cadena respiratoria.
Como ya se mencionó, la presencia de un inhibidor de la cadena respiratoria detiene varios procesos, entre ellos, la síntesis de ATP. Cuando hay un bloqueo de la cadena respiratoria y los electrones ya no pueden fluir hacia el oxígeno, se detiene el proceso exergónico que impulsa la síntesis de ATP debido a la falta de energía.
AGENTES DESACOPLANTES
Los agentes desacoplantes son un grupo de compuestos que inhiben la síntesis de ATP en la mitocondria (fosforilación oxidativa), pero no detienen la cadena respiratoria.
Este tipo de compuestos, a diferencia de los inhibidores de la cadena respiratoria, no detienen, ni el ciclo de Krebs ni la glucólisis, ya que tanto el NADH como el FADH2 se convierten en NAD+ y FAD, al ceder sus electrones a los intermediarios de la cadena, quedando libres para aceptar más electrones en las reacciones de deshidrogenación que ocurren en la glucólisis y en el ciclo de Krebs.
Como el flujo de electrones no se detiene con la presencia de un agente desacoplante, la energía se sigue produciendo y el consumo de oxígeno continúa, pero se daña el proceso de transducción de la energía, por lo que ya no es posible transformar la energía liberada en energía química, la que se disipa sin ser utilizada en la formación de un enlace de alta energía.
Los agentes desacoplantes ejercen su acción haciendo permeable la membrana interna de la mitocondria a los protones, de tal manera que ahora pueden pasar libremente a través de la membrana y por lo tanto se destruye el gradiente de concentración que produjo la cadena respiratoria, esencial para que la ATPASA sintetice ATP. En la Figura 9.15 se muestra la forma en que actúa un agente desacoplante.